隨著社會的快速發(fā)展和人類生活方式的改變，心腦血管疾病的發(fā)病率越來越高。全球每年約有1800萬人死于心腦血管疾病，占全球死亡總數(shù)的31%。毋庸置疑，心腦血管疾病儼然已成為不折不扣的“健康殺手”。
心腦血管是心臟血管和腦血管疾病的統(tǒng)稱，主要包括冠心病、高血壓和腦卒中等。服用藥物是治療心腦血管疾病的有效手段。常見的心腦血管藥物包括氯吡格雷、替格瑞洛、華法林和硝酸酯類藥物等。
然而，臨床上這些藥物的療效都普遍存在較為顯著的個體化差異。越來越多相關研究表明，藥物療效的個體化差異與患者基因差異存在緊密聯(lián)系。藥物基因組學的快速發(fā)展更是驗證了此結(jié)論的科學性，隨之個體化差異的基因亦逐漸被揭示。
究竟是哪些基因?qū)е滦哪X血管用藥的個體化差異呢？一起來看看吧。
氯吡格雷
氯吡格雷是目前使用最廣泛的的抗血小板藥物，主要用于治療急性冠脈綜合征和冠脈支架手術患者。
臨床上存在部分患者對氯吡格雷缺乏反應或反應性降低，即發(fā)生氯吡格雷抵抗。
氯吡格雷抵抗的發(fā)生與患者遺傳、藥物劑量和藥物相互作用相關。其中，患者的遺傳因素是導致氯吡格雷抵抗的最主要原因。
相關臨床研究揭示，CYP2C19是氯吡格雷代謝中的關鍵基因。CYP2C19發(fā)生突變時，其編碼的酶活性發(fā)生變化，從而影響氯吡格雷代謝。
為此，2010年FDA在氯吡格雷藥物說明書增加黑框警告：氯吡格雷代謝不良的患者，藥物療效會顯著降低；對于慢代謝不良患者，應增大藥物劑量或更換其他藥物；而檢測CYP2C19基因是判斷患者氯吡格雷代謝能力極其有效的途徑之一。
2013年，臨床藥物基因組學實施聯(lián)盟（CPIC） 發(fā)布氯吡格雷用藥指導建議。美國醫(yī)院藥師協(xié)會表示贊同CPIC給出的氯吡格雷用藥指導。
基因組學對氯吡格雷用藥指導圖
硝酸甘油
硝酸甘油用于治療心絞痛和心力衰竭已有140多年的歷史，舌下含服硝酸甘油片是治療心絞痛急性發(fā)作的常規(guī)首選藥方。
但硝酸甘油臨床有效性卻存在巨大的個體化差異，部分患者服用硝酸甘油后沒有任何效果，其主要原因是ALDH2基因發(fā)生突變。人體內(nèi)的“線粒體乙醛脫氫酶2”（ALDH2）是催化硝酸甘油轉(zhuǎn)化為有效代謝物一氧化氮（NO）的關鍵酶。
由上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院和復旦大學生命科學學院完成的一項研究顯示，當ALDH2發(fā)生Glu504Lys突變時，乙醛脫氫酶的硝酸酯酶活性會降低10倍以上，使硝酸甘油轉(zhuǎn)化為NO的能力大大削弱，難以在短時間內(nèi)快速釋放NO緩解病情。因此，在使用硝酸甘油前，進行ALDH2基因檢測具有一定必要性。
ALDH2對硝酸甘油用藥指導圖
華法林
華法林是香豆素類抗凝藥，主要用于治療肺栓塞，深靜脈血栓等靜脈系統(tǒng)的血栓疾病。
華法林藥效時間長，但其治療窗窄，不同個體之間的藥物療效存在巨大差異。除身高、體重、生活習慣等因素會影響華法林用藥療效外，患者的遺傳因素是造成華法林療效差異的最主要的原因。
相關研究表明，CYP2C9和VKORC1是華法林代謝過程中的關鍵基因。
目前已發(fā)布的華法林劑量預測模型多基于遺傳因素（主要CYP2C9和VKORC1）。通過華法林劑量預測模型可解釋50%的華法林個體劑量差異。與傳統(tǒng)的固定劑量用藥方式相比，基因?qū)虻娜A法林用藥方式可有效縮短達到穩(wěn)定劑量的時間，并減少出血或栓塞的風險。
華法林代謝通路圖
葉酸
葉酸又名維生素B9，是一種水溶維生素，存在于小到病毒、大到人體的所有系統(tǒng)中。葉酸是合成核酸所必須的元素，是細胞生長和組織修復必備的物質(zhì)，更是胚胎發(fā)育過程中不可缺少的營養(yǎng)素。
H型高血壓是指伴Hcy升高（Hcy≥10μmol/L）的高血壓。與普通高血壓患者相比，H型高血壓患者引發(fā)卒中、心肌梗死的風險顯著提高。
葉酸缺乏是導致血Hcy水平升高的一個重要原因。充足的葉酸保證了Hcy與蛋氨酸之間的合理轉(zhuǎn)化，使血液中Hcy維持在一個正常的水平。參與葉酸代謝最重要的兩個基因是亞甲基四氫葉酸還原酶基因（MTHFR）和甲硫氨酸合成酶還原酶基因（MTRR）。
研究發(fā)現(xiàn)，如果MTHFR基因677位點發(fā)生突變，將會導致酶活性和熱穩(wěn)定性下降。若以個體攜帶677CC基因型時其MTHFR活性為100%，攜帶CT基因型的活性則為CC的71%，基因型為TT型的只有34%。
MTRR全稱甲硫氨酸合成酶還原酶，能夠通過還原型甲基化作用生成具有功能活性的甲硫氨酸合酶。若MTRR基因66位點發(fā)生突變，將會導致酶活性發(fā)生變化，造成體內(nèi)葉酸缺乏或Hcy水平升高。因此對于H型高血壓患者，了解自身的葉酸代謝能力，合理使用葉酸和抗高血壓藥物，能有效降低不良心血管事件發(fā)生風險。
葉酸代謝通路圖
敲黑板，課代表總結(jié)如下：
小結(jié)
氯吡格雷代謝關鍵基因：CYP2C19
硝酸甘油代謝關鍵基因：ALDH2
華法林代謝關鍵基因：CYP2C9和VKORC1
葉酸代謝關鍵基因：MTHFR和MTRR
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